阿尔茨海默病（Alzhimer’s dementia，AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，是认知功能持续退化为特征的神经退行性疾病，是最常见的痴呆类型。病理特点包括脑内异常积累的β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白缠结，它们会干扰神经元之间的信号传递，最终导致神经元死亡和大脑结构的萎缩。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。

阿尔茨海默病发病率呈逐年上升趋势，是目前严重影响我国老年人身体健康的一种疾病。据统计，全世界每3秒钟有1个老年人确诊，总患病数超过5000万例，中国人数最多，仅仅痴呆期就超过1000万，65岁以上老年人群高发，每20人就有1人患有阿尔茨海默病，80岁以上每3人就有1个病人，致死率逐年上升，已成为中国第六大致死病因。病人需要终身照护，对家庭负担及影响较大，也消耗大量的医疗和社会成本。另外，AD并非老年人专属，年轻化趋势明显，60岁以下占比21.3%，超1/5。近年还发现年仅19岁的AD患者。迄今为止，阿尔茨海默病的病因尚不十分清楚。目前围绕AD的发病机制存在多种假设和学说，包括遗传因素与基因突变、胆碱能损伤、免疫与炎症、氧化应激（自由基）、tau蛋白异常修饰、胰岛素、血管因素等，其中tau蛋白相关的NFTs堆积的病因学说占据主要地位。以上参考中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2020年版）。

（一） 阿尔茨海默病的分型和分期

根据临床表现的严重程度和进展速度，AD通常分为以下几个阶段：  

1.轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）：此阶段的患者表现出轻微但可测量的记忆力减退以及其他认知障碍，然而这些变化通常不影响日常生活能力。MCI患者被认为是发展为阿尔茨海默病的高风险群体，其中大约15%～20%的患者在随访期间会进展为痴呆。  

2.轻度阿尔茨海默病（Mild AD）：在这一阶段，患者开始出现明显的认知障碍，例如短期记忆丧失、语言困难和轻度的执行功能障碍。这些症状开始影响日常活动，但患者通常仍能保持相对独立的生活能力。  

3.中度阿尔茨海默病（Moderate AD）：症状在此阶段变得更加严重，影响到患者的日常生活能力。患者可能会有显著的记忆力衰退、混淆、方向感丧失、无法进行复杂任务，以及情绪和行为问题。患者可能需要更多的监督和支持来完成日常活动。  

4.重度阿尔茨海默病（Severe AD）：在这个阶段，患者的认知功能几乎完全丧失，无法进行自我护理，甚至无法识别亲人和朋友。运动能力也可能受到严重影响，导致行动困难或瘫痪。患者往往需要全天候的照料和支持  。

AD的进展速度因人而异，可能受到遗传因素、生活方式和环境因素的影响。研究表明，家族遗传背景如APOE-e4基因的存在是AD的一个重要风险因素 。

（二） 神经内科在AD中的诊断与治疗现状

在神经内科的临床实践中，阿尔茨海默病的诊断涉及多种工具和方法，主要包括：  

1.临床评估：首先，医生会通过与患者和家属的详细问询了解症状的发展历史、认知能力的变化及其对日常生活的影响。这通常包括对患者行为、记忆力、语言能力、执行功能，以及其他认知领域的评估。 

2.认知测试：MMSE（简易精神状态检查量表）：该量表广泛用于评估患者的认知功能状态。MMSE满分为30分，得分在24分以下提示可能存在认知障碍，特别是当得分下降到20分以下时，通常被视为中度痴呆的表现。  

MoCA（蒙特利尔认知评估量表）：MoCA在早期认知障碍的检测中比MMSE更为敏感，尤其是在识别轻度认知障碍（MCI）方面。该测试涵盖了多个认知领域，包括记忆、注意、语言、执行功能、视空间能力和抽象思维能力。  

3.影像学检查：使用CT或MRI等成像技术来检测大脑的结构变化，例如脑萎缩或其他异常。PET扫描和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）可以用于评估大脑中代谢活动的变化，特别是检测与AD相关的淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积。  

4.生物标志物检测：在脑脊液（CSF）中检测淀粉样蛋白和tau蛋白的水平是现代AD诊断的重要方法。这些生物标志物可以在临床症状出现前的几年内检测到，为早期诊断提供了可能性 。

（一）药物治疗

目前，神经内科在阿尔茨海默病治疗中使用的药物主要集中在以下几类：

1.胆碱酯酶抑制剂（如Donepezil、Rivastigmine、Galantamine）：这些药物通过抑制乙酰胆碱的分解，增加神经元之间的信号传递，从而暂时改善患者的认知症状。它们通常用于轻度至中度阿尔茨海默病患者。  

2.NMDA受体拮抗剂（如Memantine）：该药物通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，减少谷氨酸的神经毒性效应，用于中重度阿尔茨海默病患者，通常与胆碱酯酶抑制剂联合使用。  

3.新型单克隆抗体治疗（如Aducanumab）：这种疗法通过靶向大脑中的淀粉样蛋白来减缓其积累。然而，这些治疗在临床应用中仍存在争议，尤其是在长期疗效和安全性方面的评价尚未达成共识。

（二）多模式治疗策略

除了药物治疗外，神经内科还注重多模式的综合治疗方案，以延缓AD患者的病程进展和改善生活质量。这些方案包括：   

认知行为疗法（CBT）：帮助患者管理情绪、行为问题，并改善应对策略。   

物理和职业治疗：通过定期的运动和活动训练，维持患者的肌肉力量和运动协调能力，减少跌倒风险。   

营养支持和饮食管理：通过富含抗氧化剂和抗炎成分的饮食来支持大脑健康，例如地中海饮食被认为对神经退行性疾病有益。

这些治疗方式的组合在提高患者生活质量、延缓病情进展方面起到了重要作用。然而，由于阿尔茨海默病的复杂性和病程的多变性，目前尚无根治性疗法可供使用。

阿尔茨海默病的病理过程非常复杂。2015年Louveau等发现，大脑类淋巴系统蛛网膜下隙的脑脊液通过动脉旁类淋巴通路进入脑组织内，通过水通道蛋白进入脑实质和组织间液进行物质交换，交换后进入静脉旁的类淋巴通路，最终汇总引流入颈部淋巴管，通过不断地“冲刷”从而使代谢产物得到清除。根据脑膜淋巴液回流途径的最新理论，脑内有两套淋巴回流系统（类淋巴系统和脑膜淋巴管系统），它们在运输脑内多余或者说有害的蛋白沉积方面是唯一可以代谢这些蛋白的物理途径。该循环体系的不畅，可能使tau蛋白等物质在脑组织内产生聚集，这些蛋白的神经毒性可造成突触损伤和神经元细胞死亡，是AD的发病原因。这种复杂的病理过程使得药物治疗变得更加困难。

根据华盛顿大学医学院于2019年4月28日发表在《自然》杂志上的研究结果表明，大脑的引流系统（即脑膜淋巴管）在神经退行性疾病中发挥着关键但未被充分认识的作用，而修复有缺陷的引流系统可能是释放某些阿尔茨海默病治疗潜力的关键疗法。

“淋巴管是一个水槽，”共同资深作者Alan A. 和 Edith L. Wolff 病理学与免疫学杰出教授兼 BJC 研究员 Jonathan Kipnis 博士说。在出现健忘和混乱等症状之前二十年或更长时间，阿尔茨海默病患者的大脑中就开始形成淀粉样蛋白的黏性斑块。

多年来，科学家们一直试图通过开发清除此类斑块的疗法来治疗阿尔茨海默病，但收效甚微。最有前途的候选药物之一阿杜卡单抗（aducanumab）最近在一项临床试验中被证明可以减缓认知能力下降，但在另一项临床试验中却失败了，这让科学家们感到困惑。

Kipnis也是一名神经外科、神经病学和神经科学教授，他在2015年发现脑膜淋巴管是大脑的引流系统。几年后，即2018年，他证明该系统的损伤会增加小鼠体内淀粉样蛋白的积累。他怀疑抗淀粉样蛋白药物的好坏参半且常常令人失望的表现，可以用阿尔茨海默病患者淋巴功能的差异来解释。但证明这种预感具有挑战性，因为没有工具可以直接测量一个人的脑膜淋巴管的健康状况。研究人员认为，“排污管”堵塞的影响可能会波及小胶质细胞，这些细胞充当大脑的清理人员，因此以小胶质细胞基因表达模式改变的形式来寻找淋巴损伤的证据。小胶质细胞在阿尔茨海默病中发挥着复杂的作用，它们似乎在疾病早期减缓了淀粉样斑块的生长，但随后又加剧了神经损伤。

研究人员用了一组在遗传上容易形成淀粉样斑块的小鼠的脑膜淋巴管，让另一组小鼠的淋巴管保持功能进行比较，并分析了小胶质细胞表达的基因模式。淋巴功能障碍使小胶质细胞转向更有可能促进神经退行性变的状态。

此外，当共同资深作者、精神病学和遗传学助理教授奥斯卡·哈拉里(Oscar Harari) 博士比较了小鼠和人类（包括 53 名死于阿尔茨海默病的人和 9 名死于大脑健康的人）的小胶质细胞中的基因表达模式时，发现人类的小胶质细胞与淋巴管受损的小鼠的小胶质细胞最为相似。

“我们在脑膜淋巴管被消融的小鼠的小胶质细胞中发现了一个特征，”赫拉里说。“当我们协调人类和小鼠的小胶质细胞数据时，我们在人类数据中发现了相同的特征。另一种细胞类型，即排列在淋巴管内部的内皮细胞，为大脑引流系统的重要性提供了额外的证据。共同通讯作者、精神病学、遗传学和神经学教授卡洛斯·克鲁查加博士（Carlos Cruchaga）确定了小鼠淋巴内皮细胞中表达最高的基因。他发现许多相同基因的遗传变异与人类阿尔茨海默病有关，这表明淋巴管问题可能会导致这种疾病。在小鼠研究和现在的人类研究中，有几种抗体似乎对减少淀粉样蛋白沉积非常有效，合著者、安德鲁·B·琼斯和格雷琴·P·琼斯教授兼神经病学系主任大卫·霍尔茨曼医学博士说。现在，有些药物似乎还能减缓患有非常轻度痴呆症或阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍的人的认知能力下降。然而，认知影响并不大，人们想知道脑膜淋巴系统功能障碍是否可能部分与目前观察到的对认知的有限影响有关。脑膜淋巴系统似乎不仅影响阿尔茨海默病病理学中淀粉样蛋白成分的进展，而且影响免疫治疗的反应。

谢庆平教授，杭州求是医院、杭州华宫医院院长，曾创立浙江省人民医院手外科和修复重建外科，美国克利夫兰医学中心客座教授，在治疗阿尔茨海默病等神经性退行性疾病的研究中，提供了颈部LVA这一前沿的超显微手术治疗途径，为阿尔茨海默病人的外科治疗带来了曙光。

颈深部淋巴静脉吻合术（LVA）的原理是采用颈部相对应的淋巴管和静脉进行吻合引流，以降低深部脑组织内的淋巴压力，加快脑组织的淋巴回流，清除与阿尔茨海默病相关性代谢产物（各种蛋白）的淤积。从而减轻深部脑组织的淋巴水肿，改善脑功能，促进阿尔茨海默病患者症状的改善。谢庆平教授认为当Aβ蛋白的产生与清除失衡时，会导致大脑中Aβ沉积。而在我们人体中主要有3种方式能够清除过量的Aβ。第一，Aβ被各种蛋白酶系统清除降解。小胶质细胞和星形胶质细胞的胞外如脑啡肽酶、胰岛素降解酶、血管紧张素转换酶和胞内如溶酶体、核内体、泛素-蛋白酶体等均可降解可溶性Aβ。第二，在血脑屏障处，Aβ可经脑内皮细胞的特殊转运系统进入血液而被清除。第三点也是我们关注的重点，在细胞间质中，Aβ可由胶质淋巴系统和血管周围引流通路进入血液而被清除。自从2015年发现了脑膜淋巴系统，研究学者就注意到，类淋巴通路对Aβ的清除作用。

这一外科技术的原理是采用颈部相对应的淋巴管和静脉进行吻合引流，通俗一点，就是避开堵塞的颈淋巴结，将颈部淋巴管直接连接至静脉，进行颈部淋巴管快速引流，充分排出脑内β淀粉样黏蛋白，加快脑脊液（CSF、ISF）的冲刷从而达到改善病情，甚至较全面恢复病人大脑神经功能的目标。可以类比于在拥挤的交通道路上建造一条高速通路，让堆积的蛋白通过新建立的淋巴管静脉通道，快速排除有害蛋白，从而改善阿尔茨海默病人相关症状。

2020年以来，谢庆平教授团队根据这一原理，已为数百例患者成功施行颈深淋巴静脉吻合术。这项技术得到了同行高度认可，原浙江大学副校长、神经学科著名学者罗建红教授表示：这确实是一个很创新的疗法，从现在有关脑内淋巴系统的研究看，脑内淋巴系统的回流将有很大潜力来改善相关神经系统疾病，期待这项临床研究取得令人鼓舞的结果，为阿尔茨海默病患者造福。中华医学信息导报将这一开创性手术评为“2022年度显微外科学七大进展”之一。该成果获评2023年度整形医学十大科技进展之一。2023年7月，谢庆平教授的颈深部淋巴静脉吻合术在美国整形外科学会（ASPS）的官方医学杂志《整形与重建外科》上发布，被美国同行称为“超级显微外科手术的下一个前沿领域”。近年来，谢庆平教授先后受邀赴美国、日本、新加坡、韩国、德国等国与该领域国际专家进行学术交流，并被世界排名第二的美国克利夫兰医学中心聘为客座教授及合作PI（超级显微外科治疗阿尔茨海默病研究课题首席研究员）。

手术方式：1.颈部术区淋巴管定位。术前采用多普勒超声检测颈部Va淋巴结分区中的副神经淋巴结链走行，和淋巴结Ⅴa区（胸锁乳突肌后缘与斜方肌前缘的夹角区域，下线在甲状舌骨肌下腹为界，上方为Ⅴa区）副神经淋巴结链状况，手术以Ⅴa区中点胸锁乳突肌后缘与颈外静脉交叉点为中心为体表投影，沿胸锁乳突肌后缘斜行切开，切口线长约6cm。2.荧光示踪与淋巴管和脂肪内静脉的解剖。术前采用吲哚菁绿针25mg/0.2ml（丹东医创药业）和0.8ml0.9%的生理盐水混合稀释5倍，用1ml注射器沿颈动脉鞘间隙达至颈静脉孔处，推注0.2ml稀释的吲哚菁绿液。发现在胸锁乳突肌内侧淋巴结及周围淋巴管均被荧光标记。3. 淋巴管-静脉吻合术。淋巴管-静脉吻合术均在放大40-60倍的状态下采用双目镜下进行操作。4.淋巴结－静脉端侧吻合。端侧吻合口径为静脉管0.6mm，淋巴管0.2mm。以静脉回心端为方向，呈30°夹角切开一侧静脉管壁。次修剪淋巴结，修剪后发现有淋巴液溢出。用8-0线端侧吻合。

患者经外科及神经内科或AD联合门诊收住后，由神经内科进行术前评估，包括脑功能量表评估MMSE/MoCA、基因检测、外周血特征蛋白检测、脑脊液蛋白检测，鞘注钆剂、头颅CT定位测量双侧胼胝体海马延髓平均值、功能性MRI评估、PET-CT检测tau蛋白沉积，然后麻醉科会诊以保证患者手术安全性，护理团队的术前、术中、术后的综合性护理，术后康复科指导下相关脑功能个性化康复训练，包括记忆力、语言表达、智力、逻辑思维、分析综合能力、数字概念计算、生活能力等训练，及文体运动疗法训练等，并逐步跟踪随访指导至回家康复，定期复诊评估康复情况。

“一花独放不是春”。在谢庆平教授的指导和影响下，全国各地有数十家医院开始引进借鉴该技术开展临床研究工作，包括浙江、上海、广东、海南、吉林、黑龙江、陕西、四川、河南、贵州等十几个省市的三甲或大型医院。谢庆平教授以其创新的学术成就和无私的奉献精神，引领颈深淋巴静脉吻合术在阿尔茨海默病功能障碍治疗领域的应用发展。

颈部LVA手术治疗改善AD功能障碍潜力巨大，通过临床研究发现，不仅适用于AD，对于神经退行性病变相关的渐冻症，帕金森、精神神经疾病等疾病也有一定的临床效果。多家医院团队在谢庆平教授理论实践基础上积极开展相关研究工作。随着科学技术的不断进步和医疗水平的持续提升，更多的阿尔茨海默病患者及家庭将为此受益。